发布日期:2020-05-06 15:59:17
隶属扬子江药业集团的南京海陵药业有限公司是集团核心子公司。公司在严格执行GMP/GSP 等国际行业规范的同时,先后整合质量/环境/职业健康安全管理、测量管理、实验室认可等国际标准,通过德国莱茵三标一体认证、CNAS 实验室认可、测量管理体系认证以及知识产权管理认证。公司引进德国、意大利等先进生产流水线,实现生产过程全自动化,所有剂型率先通过新版GMP 认证,固体制剂产品于2013 年通过欧盟GMP 认证。
海陵小容量注射剂1 号车间共生产规格为1mL、2mL、5mL、10mL 产品,车间产品装量在质量标准内存在较大波动,对装量数据进行过程能力分析,过程能力CpK 值仅为0.80,与目标值(1.33~2.0)差距较大,批次间装量不稳定,急需改善。
因车间5mL 产品生产量最多,故车间选择5ml 产品进行装量稳定性的改善。车间运用“头脑风暴法”从“人、机、料、法、测”五个方面对装量不稳定这一问题进行逐一分析,以树图的方式进行了归纳,共提出了12 条末端原因,并针
对每条原因进行了逐条分析和确认,最终确定了3 条主要原因:一是量筒分辨力低且药液转运过程存在损失;二是灌
装针头底部出液;三是料液管路(硅胶管、分液管、陶瓷泵、灌装针尖)不匹配。下面将阐述运用计量方法对第一条主要
原因所做的测量方法的改进。
1. 实施措施与目标
找寻装量检查替代方法,以缩小实际装量与测量值误差。
2. 装量检查法查找
通过查阅文献资料,确定以天平称重法为候选装量检查法。
(1) 不同测量设备分辨力对比
对量筒法及称重法进行分辨力对比
分析后,如表1 所示,可知天平称重法准确性优于量筒法。
(2) 转运过程测量方法对比
如图1 所示,相比于量筒法在装量检
查过程中有两个步骤存在药液损失,天
平称重法只存在一个步骤影响实际装量。
(3) 天平称重法量具研究
实验方法:以注射用水作为实验材料,设置5.30ml 为参考值。实验步骤:向
安瓿中加入5.30ml 注射用水,更换装量检
查人员,称重注射器重量m1,吸取注射用
表1 两种装量检查法对比表
以依达拉奉注射液为例,药液密度为1.0014g/ml | ||
装量检查法 | 量筒法 | 天平称重法 |
分辨力 | 0.06ml | 0.01g |
结论 | 5.28ml~5.34ml 之间为估读 | 折算成体积后,分辨力约为0.01ml |
图1 转运过程测量方法对比图
工业企业计量优秀案例集 |
4 个人重复测3 次。实验数据如表2 所示,并对其进行量具研究,如图2 所示,注射用水损失为0.004mL,相比于量筒法 0.018mL 的注射用水损失,损失减小 0.014mL。鉴于装量损失可减小约 0.01mL,故决定将灌封机参数设置由 5.31ml 降低为5.30ml。
3. 天平的配备
选定天平称重法后,需要根据顾客要求导出计量要求。
(1) 测量误差
小容量注射剂1 号车间产品装量的规格
分别如表3 所示。
从表3 中可看出,小容量注射液1 号车间最小装量范围在 1.09mL ~1.11mL,其技术要求的允许误差为0.02mL,根据Mcp=T/3δ≥1.1
的要求,计算出最大允许误差为
表2 天平称重法量具研究实验数据(单位:mL)
%变异(重复性和偏倚) 81.56% |
47.58% |
%变异(重复性) |
0.1 |
公差限 (Tol) |
6 × 标 准 差 (SV) 0.0476 |
Cgk 0.25 |
0.42 |
Cg |
-0.004 1.8202 0.096 |
偏倚T P 值 (检验偏倚 = 0) |
5.3 5.296 0.0079 |
参 考 均 值 标准差 |
能力 |
偏倚 |
基本统计量 |
观测值 |
11 12 |
10 |
9 |
8 |
7 |
6 |
5 |
4 |
3 |
2 |
1 |
5.28 |
参考值 - 0.10 × 公差 |
5.29 |
参考值 |
5.30 |
参考值 + 0.10 × 公差 |
5.31 |
装量 的运行图 |
0.1 |
报表人: 公差: 其他: |
装量 的类型 1 量具研究 量具名称: 研究日期: |
装量 |
|
生 物 医 药 |
修约规则换算成质量的最大允许误差为
MPEV=0.006mL×1.0154g/mL
≈ 0.006mL×1.0g/ mL= 0.006g
(2) 分辨力
一般为公差最后一位值的 1/3~1/10,取 1/3,则分辨力定为0.001g。
(3) 测量范围
装量测量过程中,根据不同产品装量范围,装量测量过程质量的测量范围约在(2~
20)g,往两端适当延长,则电子天平的测量范
围可定在0~50g。
(4) 天平选型确定
综合以上分析,该测量过程要求电子天
图2 天平称重法量具研究图表3 小容量注射剂1 号车间产品装量控制要求
规格 | 装量范围/mL | 技术要求的允许误差/ mL |
1 mL | 1.09 mL ~1.11 mL | 0.02mL |
5 mL | 5.25 mL ~5.35 mL | 0.10 mL |
10 mL | 10.40mL ~10.60mL | 0.20 mL |
|
工业企业计量优秀案例集 |
根据JJG 1036-2008《电子天平检定规程》,分辨力为 0.001g 的天平,其检定分度值为 0.01g,在(2~ 20)g 左右准确度等级为Ⅱ级的电子天平,其最大允许误差为±0.005g, 能够满足±0.006g 的要求。故针对
该测量过程配备的电子天平计量要
求为:分辨力为0.001g,测量范围覆盖为(0~50)g,准确度等级至少为Ⅱ级的电子天平。
通过本次测量方法的改进,车
间对改进效果进行了检查,车间成员跟踪统计了20 批平均装量数据,
具体数据如表4 所示。
对 20 批装量数据进行过程能
力分析,如图3 所示,可以清晰地看出 CpK 值提升至 1.41,批次间装量稳定,达到了目标。通过本次活动,
表4 20 批数据装量汇总表(单位:mL)
规格下限
望目
据
5.25
*
样本 N
20
标准差(组内)
0.0111982
|
装量 的过程能力报告 |
规格下限 |
规格上限 |
规格上限样本均值 |
5.35 5.2975 |
标准差(整体) 0.0140955 |
5.26 |
5.28 |
5.30 |
5.32 |
5.34 |
性能 观测 预期 整体 预期 组内PPM < 规格下限 0.00 376.03 11.09 PPM > 规格上限 0.00 97.82 1.38 合计 PPM 0.00 473.85 12.47 |
生 物 医 药 |
此条改进为企业节约成本约64 万元。
财务收益:批次×(定容体积/改善后平均装量-定容体积/改善前平均装量)×单价-改进课题花费
=55×(475L/5.2975ml-475L/5.3142ml)×43-2 万=64 万元。
测量方法的改进就能够为企业带来不小的收益。下一步将继续开展各种改进攻关活动,以期改善生产过程、质量管理方面的难题。目前发现依达拉奉注射液生产过程中会产生较多的可见异物,故初步决定下一轮PDCA 的课题设定为“降低依达拉奉注射液可见异物不合格品率”。