扬子江药业集团南京海陵药业有限公司

发布日期:2020-05-06 15:59:17

隶属扬子江药业集团的南京海陵药业有限公司是集团核心子公司。公司在严格执行GMP/GSP 等国际行业规范的同时,先后整合质量/环境/职业健康安全管理、测量管理、实验室认可等国际标准,通过德国莱茵三标一体认证、CNAS 实验室认可、测量管理体系认证以及知识产权管理认证。公司引进德国、意大利等先进生产流水线,实现生产过程全自动化,所有剂型率先通过新版GMP 认证,固体制剂产品于2013 年通过欧盟GMP 认证。

一、背景情况


海陵小容量注射剂1 号车间共生产规格为1mL、2mL、5mL、10mL 产品,车间产品装量在质量标准内存在较大波动,对装量数据进行过程能力分析,过程能力CpK 值仅为0.80,与目标值(1.33~2.0)差距较大,批次间装量不稳定,急需改善。


二、技术措施


因车间5mL 产品生产量最多,故车间选择5ml 产品进行装量稳定性的改善。车间运用“头脑风暴法”从“人、机、料、法、测”五个方面对装量不稳定这一问题进行逐一分析,以树图的方式进行了归纳,共提出了12 条末端原因,并针

对每条原因进行了逐条分析和确认,最终确定了3 条主要原因:一是量筒分辨力低且药液转运过程存在损失;二是灌

装针头底部出液;三是料液管路(硅胶管、分液管、陶瓷泵、灌装针尖)不匹配。下面将阐述运用计量方法对第一条主要

原因所做的测量方法的改进。

1. 实施措施与目标

找寻装量检查替代方法,以缩小实际装量与测量值误差。







2. 装量检查法查找

通过查阅文献资料,确定以天平称重法为候选装量检查法。

(1)   不同测量设备分辨力对比

对量筒法及称重法进行分辨力对比

分析后,如表1 所示,可知天平称重法准确性优于量筒法。

(2)   转运过程测量方法对比

如图1 所示,相比于量筒法在装量检

查过程中有两个步骤存在药液损失,天

平称重法只存在一个步骤影响实际装量。

(3)   天平称重法量具研究

实验方法:以注射用水作为实验材料,设置5.30ml 为参考值。实验步骤:向

安瓿中加入5.30ml 注射用水,更换装量检

查人员,称重注射器重量m1,吸取注射用


表1  两种装量检查法对比表


以依达拉奉注射液为例,药液密度为1.0014g/ml

装量检查法

量筒法

天平称重法

分辨力

0.06ml

0.01g

结论

5.28ml~5.34ml 之间为估读

折算成体积后,分辨力约为0.01ml



图1  转运过程测量方法对比图


工业企业计量优秀案例集

文本框: 工业企业计量优秀案例集水,记下注射器+注射用水重量m2,则注射用水体积为([  m2-m1)/1]mL。

4 个人重复测3 次。实验数据如表2 所示,并对其进行量具研究,如图2 所示,注射用水损失为0.004mL,相比于量筒法 0.018mL 的注射用水损失,损失减小 0.014mL。鉴于装量损失可减小约 0.01mL,故决定将灌封机参数设置由 5.31ml 降低为5.30ml。

3. 天平的配备

选定天平称重法后,需要根据顾客要求导出计量要求。







(1)   测量误差

小容量注射剂1 号车间产品装量的规格

分别如表3 所示。

从表3 中可看出,小容量注射液1 号车间最小装量范围在 1.09mL ~1.11mL,其技术要求的允许误差为0.02mL,根据Mcp=T/3δ≥1.1

的要求,计算出最大允许误差为


表2  天平称重法量具研究实验数据(单位:mL)


%变异(重复性和偏倚) 81.56%

47.58%

%变异(重复性)

0.1

公差限 (Tol)

6 × 标 准 差 (SV) 0.0476

Cgk 0.25

0.42

Cg

-0.004

1.8202

0.096

偏倚T

P 值

(检验偏倚 = 0)

5.3

5.296

0.0079

参 考 均 值 标准差

能力

偏倚

基本统计量

观测值

11 12

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

5.28

参考值 - 0.10 × 公差

5.29

参考值

5.30

参考值 + 0.10 × 公差

5.31

装量 的运行图

0.1

报表人: 公差:

其他:

装量 的类型 1 量具研究

量具名称: 研究日期:

装量

文本框: 装量

操作人

第一次

第二次

第三次

黎忠辉

5.30

5.30

5.30

李勇

5.28

5.29

5.30

王菁菁

5.30

5.31

5.29

孙玉娟

5.29

5.30

5.29


 
δ= T(/  3×1.1)=0.006mL


生 物 医 药

文本框: 生 物 医 药小容量注射剂1 号车间装量为1mL,产品为甲钴胺注射液,其密度为1.0154g/mL,根据

修约规则换算成质量的最大允许误差为

MPEV=0.006mL×1.0154g/mL

≈ 0.006mL×1.0g/ mL= 0.006g

(2)   分辨力

一般为公差最后一位值的 1/3~1/10,取 1/3,则分辨力定为0.001g。

(3)   测量范围

装量测量过程中,根据不同产品装量范围,装量测量过程质量的测量范围约在(2~

20)g,往两端适当延长,则电子天平的测量范

围可定在0~50g。

(4)   天平选型确定

综合以上分析,该测量过程要求电子天











图2  天平称重法量具研究图表3 小容量注射剂1 号车间产品装量控制要求


规格

装量范围/mL

技术要求的允许误差/ mL

1 mL

1.09 mL ~1.11 mL

0.02mL

5 mL

5.25 mL ~5.35 mL

0.10 mL

10 mL

10.40mL ~10.60mL

0.20 mL







批号

17120111

17120211

17121111

17121211

17121311

装量

5.28

5.28

5.29

5.30

5.31

批号

17121411

17122511

17122611

17122711

17122811

装量

5.30

5.29

5.28

5.32

5.31

批号

17122911

18010311

18010411

18010511

18011311

装量

5.32

5.32

5.29

5.30

5.30

批号

18011411

18011511

18012911

18013011

18013111

装量

5.29

5.28

5.31

5.30

5.28


 

工业企业计量优秀案例集

文本框: 工业企业计量优秀案例集平的分辨力为 0.001g,测量范围需满足 在(0~50)g,最 大允许误差为±0.006g。

根据JJG 1036-2008《电子天平检定规程》,分辨力为 0.001g 的天平,其检定分度值为 0.01g,在(2~ 20)g 左右准确度等级为Ⅱ级的电子天平,其最大允许误差为±0.005g, 能够满足±0.006g 的要求。故针对

该测量过程配备的电子天平计量要

求为:分辨力为0.001g,测量范围覆盖为(0~50)g,准确度等级至少为Ⅱ级的电子天平。


三、具体成效


通过本次测量方法的改进,车

间对改进效果进行了检查,车间成员跟踪统计了20 批平均装量数据,

具体数据如表4 所示。

对 20 批装量数据进行过程能

力分析,如图3 所示,可以清晰地看出 CpK 值提升至 1.41,批次间装量稳定,达到了目标。通过本次活动,


表4  20 批数据装量汇总表(单位:mL)


















规格下限

望目

5.25

*

样本 N

20

标准差(组内)

0.0111982


整体

组内

整体能力Pp 1.18

PPL 1.12

PPU 1.24

Ppk 1.12

Cpm *

潜在(组内)能Cp 1.49

CPL 1.41

CPU 1.56

Cpk 1.41


文本框: 整体 组内 整体能力Pp 1.18 PPL 1.12 PPU 1.24 Ppk 1.12 Cpm * 潜在(组内)能力Cp 1.49 CPL 1.41 CPU 1.56 Cpk 1.41
文本框: 过程数 规格下限 望目 据 5.25 * 样本 N 20 标准差(组内) 0.0111982








装量 的过程能力报告

规格下限

规格上限

规格上限样本均值

5.35

5.2975

标准差(整体) 0.0140955

5.26

5.28

5.30

5.32

5.34

性能

观测 预期 整体 预期 PPM < 规格下限 0.00 376.03 11.09

PPM > 规格上限 0.00 97.82 1.38

合计 PPM 0.00 473.85 12.47

图3  20 批产品平均装量过程能力分析图


生 物 医 药

文本框: 生 物 医 药





此条改进为企业节约成本约64 万元。

财务收益:批次×(定容体积/改善后平均装量-定容体积/改善前平均装量)×单价-改进课题花费

=55×(475L/5.2975ml-475L/5.3142ml)×43-2 万=64 万元。

四、感受体会


测量方法的改进就能够为企业带来不小的收益。下一步将继续开展各种改进攻关活动,以期改善生产过程、质量管理方面的难题。目前发现依达拉奉注射液生产过程中会产生较多的可见异物,故初步决定下一轮PDCA 的课题设定为“降低依达拉奉注射液可见异物不合格品率”。

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